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new「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」に論文掲載
「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」 に弊社研究員が執筆した論文が掲載されました。
題名
「Lipid bilayer membrane permeability mechanism of the K-Ras(G12D)-inhibitory bicyclic peptide KS-58 elucidated by molecular dynamics simulations」
（分子動力学シミュレーションによるK-Ras(G12D）阻害ペプチドKS-58の脂質二重膜透過メカニズムの解明）
要旨
Peptides are mid-size molecules (700-2000 g/mol) and have attracted particular interest as therapeutic modalities as they are superior in controlling protein-protein interactions, a process that is a typical drug target category, compared with small molecules (<500 g/mol). In 2020, we identified KS-58 (1333 g/mol) as a K-Ras(G12D)-inhibitory bicyclic peptide and suggested its cell membrane permeability. However, the membrane permeability mechanism had not been elucidated. In this study, we aim to clarify the mechanism by molecular dynamics (MD) simulations. Initially, we simulated the molecular conformations of KS-58 in water (a polar solvent) and in chloroform (a non-polar solvent). The identified stable conformations were significantly different in each solvent. KS-58 behaves as a chameleon-like molecule as it alters its polar surface area (PSA) depending on the solvent environment. It was also discovered that orientation of Asp's side chain is a critical energy barrier for KS-58 altering its conformation from hydrophilic to lipophilic. Taking these properties into consideration, we simulated its lipid bilayer membrane permeability. KS-58 shifted toward the inside of the lipid bilayer membrane with altering its conformations to lipophilic. When the simulation condition was set in deionized form of that carboxy group of Asp, KS-58 traveled deeper inside the cell membrane. PSA and the depth of the membrane penetration correlated. In vitro data suggested that cell membrane permeability of KS-58 is improved in weakly acidic conditions leading to partial deionization of the carboxy group. Our data provide an example of the molecular properties of mid-size peptides with membrane accessibility and propose an effective metadynamics approach to elucidate such molecular mechanisms by MD simulations.
（ペプチドは中程度の分子量（700-2000 g/mol）を持つ分子であり、タンパク質ータンパク質間相互作用といった創薬標的を制御する点で、低分子（<500 g/mol）よりも優れている。2020 年、我々は K-Ras(G12D) を阻害する ペプチド KS-58（1333 g/mol）を同定し、その細胞膜透過性を示唆した。しかし、その膜透過性の分子メカニズムは明らかではなかった。本研究では、分子動力学（MD）シミュレーションによってそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。KS-58 を水（極性溶媒）およびクロロホルム（非極性溶媒）中でシミュレートしたところ、それぞれの溶媒中で分子構造が大きく異なっており、KS-58 は、溶媒環境に応じて極性表面積（PSA）を変化させるカメレオンのような分子として振る舞うことが明らかとなった。そして、その過程で Asp 側鎖の配向が KS-58 の構造を親水性から親油性に変化させる際の重要なエネルギー障壁であることが見出された。これらの特性を考慮して、脂質二重膜に対する透過性をシミュレートした。KS-58 は、脂溶性に構造を変化させることで、脂質二重膜の内部に移動した。シミュレーション条件を、Asp のカルボキシ基の脱イオン化形態に設定した場合、KS-58 は細胞膜の内部により深く進入した。PSA と膜透過の深さはよく相関していた。In vitro 試験では、弱酸性条件下で KS-58 の細胞膜透過性が改善され、カルボキシ基の部分的な脱イオン化が重要であることが示された。これらのデータは、膜透過性を持つ中分子ペプチドの分子特性の例を提供し、MD シミュレーションによってそのような分子メカニズムを解明するための効果的なメタダイナミクス手法を提案する。）
詳しくは、「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2024) 100:129649.」をご覧ください。
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