【要旨】

血管作動性腸管ペプチド受容体2（vasoactive intestinal peptide receptor 2: VIPR2）は、VPAC2としても知られるクラスB GPCRであり、中枢神経系を含む全身に発現している。リガンドである血管作動性腸管ペプチドVIPや下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドPACAPと相互作用することで、統合失調症、マクロファージを含む癌免疫賦活化、乳癌の増殖と転移などに関係し、創薬標的として注目されている。その一方で、VIPR2に選択的な低分子化合物の開発は難航しており、臨床試験に適用可能な化合物は報告されていない。我々は過去にVIPR2選択的アンタゴニストとして二環式ペプチドKS-133: Ac-(CPPYLP[KYLC)D]LI-NH2（Cys1とCys10の側鎖間でS-S結合を形成し、Lys7とAsp11の側鎖間でアミド結合を形成している）を見出している。ここでは、アミノ酸配列情報に基づいてタンパク質の立体構造を高精度で予測する人工知能AlphaFold version 2.0と分子動力学シミュレーションを駆使することで明らかとなったKS-133とVIPR2の結合メカニズムと、それらの複合体モデルを構築する過程で見出されたVIPR2のシグナル伝達機能に関わる新たなS-S結合について発表する。